Глава 284 железодефицитные и железонасыщенные анемии
Эндрю И. Шафер, X. Франклин Банн С Andrew I. Schдfer, Н. Franklin Bunn)
Из всех металлов, жизненно важных для человека, железо наиболее распространено и играет первостепенную роль во многих биохимических реакциях. Находясь в комплексе с порфирином и будучи включенным в структуру соответствующего белка, железо не только обеспечивает связывание и высвобождение кислорода, но и принимает участие в целом ряде жизненно важных окислительно-восстановительных процессов. Поскольку неорганическое железо высокотоксично, в его ассимиляции, транспорте и депонировании задействованы весьма специфичные процессы. В норме процессы обмена железа в организме точно регулируются, поэтому их нарушения сопровождаются либо его дефицитом, либо избытком.
Метаболизм железа
Количество получаемого с пищей железа должно восполнить его потери через кожу, желудочно-кишечный тракт н мочеполовые пути. Эти потери у взрослых мужчин и неменструирующих женщин в целом не превышают 1 мг/сут. При менструальных кровотечениях потребность в железе составляет в среднем 0,5 мг/сут. Жители США ежедневно потребляют с пищей 10—20 мг железа, что значительно превышает его физиологическую потребность. Таким образом, наиболее распространенной причиной дефицита железа служит неэффективная его абсорбция в кишечнике. Легче абсорбируется железо в составе гема, нежели вне его. К сожалению, в диете большей части населения мира фактически отсутствуют мясные продукты, а следовательно, и железо в составе гема. Даже у населения более развитых стран усвояемость алиментарного железа не превышает 5—10 \%.
Абсорбция. Поскольку не существует основного физиологического пути выведения железа, его содержание в организме определяется уровнем его абсорбции. Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тонкой кишки. Абсорбция не связанного с гемом железа определяется диетой и особенностями желудочно-кишечной секреции. Связывающие железо анионы, содержащиеся в пищевых продуктах (например, этилендиаминтетрауксус-ная кислота, используемая в качестве консерванта, танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты и фосфаты) угнетают абсорбцию железа. Антацидные препараты, например трисиликат магния, также нарушают этот процесс. Напротив, аскорбиновая и лимонная кислоты, аминокислоты и сахара усиливают абсорбцию железа. Желудочные секреты и соляная кислота облегчает абсорбцию негемового
19*
579
железа по механизму, еше недостаточно изученному, но, вероятно, в результате стабилизации неорганического железа, что препятствует его переводу в нерастворимую гидроокись. Большинство из этих алиментарных и секреторных факторов не влияет на всасывание связанного с гемом железа, которое поглощается клетками слизистой оболочки в виде интактного металлопорфирина.
Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и биодоступности. Этот процесс регулируется особыми рецепторами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, которые ответственны за накопление железа в организме. Для поддержания его необходимого количества в организме существует особый механизм регуляции его поступления в клетки слизистой оболочки кишечника с последующим транспортом в воротную систему. Природа сигналов, определяющих «осведомленность» слизистой оболочки о потребности в железе в основном неизвестна. Однако, когда потребность в нем увеличивается в результате истощения запасов при быстром росте, беременности, менструальных или патологических кровотечениях, эффективность абсорбции увеличивается на 10—20 \%. Напротив, при перегрузке депо железа его абсорбция в кишечнике существенно уменьшается.
Распределение в организме. Распределение железа в организме здорового взрослого человека представлено на рис. 284-1. Большая часть железа содержится в эритроцитах в форме порфиринового комплекса гемоглобина, меньшие количества утилизируются различными тканями в виде миоглобина, а также тема и негемовых ферментов. Избыток железа депонируется в организме в виде ферри-тина и гемосидерина. В молекуле ферритина железо локализуется внутри протеиновой оболочки (апоферритин), которая может поглощать Fe"' и окислять его до Fe'", которое накапливается в сердцевине молекулы ферритина. Синтез апоферри-тина стимулируется железом. Небольшие количества ферритина можно определять в сыворотке. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная I мкг/л, соответствует 10 мг железа в депо. Гемосидерин представляет собой деградированную форму ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако по мере увеличения количества железа увеличивается и его часть, существующая в виде гемосидерина. Основная масса депонированного железа заключена в мононуклеарных фагоцитах селезенки и печени, в клетках костного мозга и паренхимы печени. Обмен железа между этими тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком — плазматическим белком трансферрином, который представляет собой Я-глобулин. синтезируемый в печени.
Транспорт железа. Основной потребитель связанного с трансферрином железа — эритрон, в котором незрелые клетки-предвестники ассимилируют железо для синтеза гемоглобина. Значительно меньшие количества трансферринового железа доставляются к другим потребителям железа, в основном к клеткам печеночной паренхимы. Молекула трансферрина может связывать два атома железа. Молекула трансферрина с двумя атомами железа легче отдает его эритронам, чем содержащая один атом. Чем выше насыщение трансферрина железом, тем выше утилизация железа тканями. Фактически железо трансферрина плазмы не откладывается в мононуклеарных фагоцитах. Эти клетки получают большую часть железа за счет фагоцитоза старых эритроцитов. После фагоцитоза железо высвобождается из порфиринового кольца при участии гемоксигеназы и либо реализуется в плазму, чтобы связаться с трансферрином, либо депонируется в виде ферритина и гемосидерина (см. рис. 284-1). Метаболизм железа в организме характеризуется консервацией некоторой его части таким образом, что свободное железо, образующееся в процессе разрушения гемоглобина, постоянно реутилизируется для эритропоэза. Депо железа легко мобилизуется в ответ на повышенную потребность эритрона, однако хронические инфекции, воспалительные процессы нли злокачественные новообразования могут препятствовать высвобождению железа из мононуклеарных фагоцитов.
Данные лабораторных исследований. Для определения состояния депо железа наиболее чувствителен тест, позволяющий выявить количество железа в тканях. Уменьшение запасов железа в костном мозге отражает самые ранние стадии развития его дефицита и определяется по отсутствию голубого окрашивания аспирата по методу, предложенному Prussian. Результаты гистохимиче-
ских методов определения увеличенного количества железа в костном мозге не коррелируют ни с его запасами в организме при перенасыщении трансфузионным железом, ни с его показателями при идиопатическом гемохроматозе. Наиболее чувствительным тестом перегрузки железа при гемохроматозе (см. гл. 310) служит его количественное определение в биоптате ткани печени. Компьютерная томография позволяет выявить при этом повышенную плотность печени.
Количество железа в сыворотке и ее общую железо-связывающую способность определяют с целью диагностики как железодефицитных анемий, так и перегрузки железа (рис. 284-2). Уровень, до которого трансферрин способен насыщаться железом, реально отражает возможности доставки его развивающимся эритроцитам. В норме трансферрин насыщен на 20—45 \%. Уровень железа в сыворотке снижается как при железодефицитных состояниях, так и при хронических болезнях, в то же время при последних уменьшается и железосвязывающая способность сыворотки, а уровень насыщения транс-феррина превышает 15 \%. При железодефицитных состояниях способность сыворотки связывать железо, наоборот, повышается, так что показатель насыщения трансферрина становится менее 10 \%. При гипоиролиферативных состояниях и перенасыщенности организма железом уровень его в сыворотке снижается, а насыщение трансферрина может достигать 100 \%. Нерациональность использования этого теста обусловлена тем, что уровень сывороточного железа (а следовательно, и насыщения трансферрина) подвержен колебаниям как в течение часа, так и в течение суток.
Количество сывороточного ферритина четко отражает величину общих запасов железа в организме. Нормальный уровень ферритина в сыворотке установить не представляется возможным, так как он зависит от возраста и пола, однако уровни 15—300 мкг/л можно расценивать как норму для взрослого человека. Выявление низкого уровня ферритина в сыворотке свидетельствует о железодефицитном состоянии, в связи с чем при этом отпадает необходимость в исследовании аспирата костного мозга для определения в нем железосодержащих клеток. Измерять уровень сывороточного ферритина показано также как для диагностики, так и для определения степени перегрузки организма железом, хотя на ранних стадиях гемо-хроматоза он может и не отражать реальной картины. Уровень сывороточного ферритина зависит не только от количества железа в тканевых депо, но и от скорости высвобождения ферритина из тканей. Таким образом, при обширных повреждениях тканей (воспалительные процессы, болезни печени, некоторые злокачественные новообразования) уровень ферритина в сыворотке обычно повышается даже при отсутствии перегрузки железом и может быть в пределах нормы при сопутствующем дефиците железа.
Кинетика железа. Изучение кинетики железа с использованием следовых количеств его радиоактивного изотопа позволяет получить более динамичную картину снабжения кислородом клеток костного мозга и более четкие представления об эритропоэзе, чем с использованием уже упоминавшихся статических методов. Радиоактивное железо 5чРе, введенное внутривенно, легко связывается
с трансферрином плазмы. Через определенные промежутки времени после введения изотопа из вены получают пробы крови и определяют в ней уменьшение радиоактивной метки, а затем ее количество снова увеличивается за счет включения во вновь образованные эритроциты. У здорового человека радиоизотоп быстро и экспоненциально исчезает из плазмы (период полуисчезновения составляет 60—90 мин). На рис. 284-3 представлен линейный клиренс радиоактивного железа в плазме в логарифмическом выражении. Интенсивность поглощения железа плазмы (ИПЖП) служит мерой его абсолютного количества, высвобождаемого из трансферрина плазмы за единицу времени, и рассчитывается по скорости исчезновения из нее радиоактивной метки, количеству сывороточного железа и объему плазмы. У здорового человека из плазмы ежесуточно исчезает 30—40 мг железа. Интенсивность поглощения железа плазмы отражает общие процессы эритропоэза. Эффективность эритропоэза оценивается по количеству радиоактивного железа, включенного в состав гемоглобина циркулирующих эритроцитов (см. рис. 284-3). Примерно через неделю эритроциты в норме аккумулируют 80—90 \% введенного радиоактивного железа.
При тяжелой форме недостаточности костного мозга (гипопластическая анемия) клиренс железа плазмы замедлен, ИПЖП снижена, включение радиоактивной метки в гемоглобин очень невелико. При дефиците железа о9Ре исчезает из плазмы значительно быстрее, чем в норме, и практически полностью утилизируется гемоглобином вновь образованных эритроцитов. Сходны процессы кинетики железа и при истинной полицитемии, характеризующейся усилением эффективного эритропоэза. При гемолитических процессах радиоактивное железо быстро исчезает из плазмы и быстро появляется в циркулирующих эритроцитах, однако из-за преждевременного удаления их из крови регистрируемый максимальный выход железа меньше, чем в норме. При болезнях, связанных с нарушениями синтеза гемоглобина (талассемия, сидеробластная анемия), клиренс железа плазмы и ИПЖП также ускорены, однако из-за неэффективности эритропоэза утилизация радиоактивного железа невелика. Подобные процессы феррокинетики определяются и при мегалобластных анемиях и миелоидной метаплазии, которым также свойствен неэффективный эритропоэз.
Железодефицитные анемии
При уменьшении снабжения костного мозга железом, когда его количество становится меньше необходимого для нормальной продукции эритроцитов уровня, развивается анемическое состояние. Именно дефицит железа служит наиболее частой причиной анемии. Это состояние особенно типично для жителей стран тропического пояса, в которых потребляют очень небольшие количества мяса и которые эндемичны по анкилостомозу. В США железодефицитная анемия регистрируется почти у 20 \% женщин детородного возраста и лишь у 2 \% мужчин.
Этиология. Причинами развития железодефицита могут быть: 1) увеличенная потребность организма в железе; 2) недостаточное его поступление с продуктами питания; 3) снижение его всасываемости в желудочно-кишечном тракте и 4) крово-потери. Соответственно могут быть выявлены и группы риска по железодефи-цитным анемиям.
Потребность в железе увеличивается в период роста, в подростковом возрасте и при беременности. В США дефицит железа выявляют у 10 \% детей дошкольного возраста, пик его частоты приходится на возраст 1—2 года. Увеличенная потребность в железе детского организма не может быть удовлетворена детским питанием, в котором преобладают молоко и злаковые и содержится очень мало мяса и овощей. Количество железа в этой диете невелико, а его ассимиляция может быть затруднена из-за присутствия железосвязывающих анионов, особенно фосфатов. В связи с этим детское питание следует обогащать железом. В подростковом возрасте дефицит железа может быть обусловлен нерегулярным режимом питания и недостаточным пережевыванием пищи. В период беременности плод потребляет из организма женщины около 500 мг железа, даже если у нее уже развилось железодефицитное состояние. Потребность организма в железе при беременности увеличивается примерно в три раза. Большинство беременных с профилактической целью должны принимать препараты железа в виде его солей. Если подобная профилактика не проводится, то частота развития железодефицитных состояний у беременных увеличивается более чем иа 50 \%.
Анемия вследствие недостаточного поступления железа в организм чаще всего развивается у представителей популяций, в диете которых очень невелико количество животных белков. Уже упоминалось о причинах недостаточного потребления железа детьми и подростками. У представителей низких социальных слоев населения и пожилых потребление железа с пищей находится на субоптимальном уровне из-за материальных трудностей, отсутствия зубов, безразличия к образу жизни.
Процессы всасываемости железа могут снижаться при многих заболеваниях. После частичной или полной гастрэктомии нарушаются процессы ассимиляции пищевого железа, в результате чего пиша с большей скоростью проходит те участки кишечника, в которых в основном всасывается железо. Ахлор-гидрия также сопровождается снижением процессов его всасывания. У больных с хронической диареей или мальабсорбцией также развивается недостаточность железа, особенно при вовлечении в процесс двенадцатиперстной и проксимальных отделов тонкой кишки. Иногда железодефицитная анемия служит предвестником нетропической спру (целиакия).
Кровопотери относятся к наиболее важным причинам развития железо-дефицитных состояний у взрослого человека. У женщин детородного возраста менструальные кровотечения ответственны за большинство случаев этих состояний. У женщин, принимающих противозачаточные эстроген-прогестероновые пилюли, менструальные кровопотери невелики, тогда как у женщин с внутри маточными спиралями они увеличены.
У взрослого мужчины самой частой причиной железодефицитного состояния бывают желудочно-кишечные кровотечения, однако их следует предположить у любого больного с дефицитом железа. В обследовании этих больных первостепенное значение имеет анализ кала на скрытую кровь. Поскольку желудочно-кишечные кровотечения бывают интермиттирующими, исследования кала на скрытую кровь необходимо проводить многократно в течение продолжительного периода. Пептические язвы, диафрагмальная грыжа, дивертикулез и рак служат наиболее частыми причинами этих кровотечений. Нередко скрытую кровь в кале выявляют при геморрое или у лиц, принимающих салицилаты, однако кровотечения при этом редко бывают значительными. Почти у 15 \% лиц с точно диагностированным желудочно-кишечным кровотечением выявить его источники не удается даже с помощью тщательного рентгенологического и эндоскопического исследования. В странах тропического пояса основной причиной кровотечений у больных служат глистные инвазии, особенно анкилостомоз. Иногда при наследственной телеангиэктазии или геморрагическом диатезе кровотечения происходят из многочисленных участков желудочно-кишечного тракта. При тромбоцитопении, качественных изменениях тромбоцитов и при болезни Виллебранда желудочно-кишечные кровотечения более часты, нежели при дефиците факторов свертывания крови.
Регулярное донорство чревато прогрессивным уменьшением резервов железа в организме, а у менструирующих женщин при этом может развиться истинный железодефицитный эритропоэз. Истощение запасов железа усиливается по мере учащения эпизодов сдачи крови.
У некоторых, очень немногих, больных дефицит железа может быть обусловлен нарушением поступления в эритроидные клетки-предшественники железа, связанного с трансферрином. Это может быть врожденным состоянием или оно обусловлено образованием аутоантител к рецепторам трансферрина.
Клинические признаки. Поскольку дефицит железа развивается исподволь, у анемичных больных его симптомы часто отсутствуют. В основном клинические признаки железодефицитной анемии сходны с таковыми при других анемиях той же тяжести (см. гл. 53). Больные чаще всего жалуются на слабость, утомляемость, вялость, сердцебиение. Могут определяться изменения в тонких механизмах поведенческих реакций. Даже при незначительно выраженной железодефицитной анемии может заметно снижаться работоспособность, которая, однако, быстро нормализуется при лечении препаратами железа. До настоящего времени неясна роль снижения активности в определенных тканях железосодержащих ферментов и кофакторов. Многие лица с дефицитом железа, не сопровождающимся выраженными признаками анемии, жалуются на повышенную утомляемость и слабость, однако эти неспецифические симптомы довольно трудно оценить. Иногда у них извращается вкус, что проявляется желанием грызть твердые вещества. Больной не может преодолеть желания есть глину (геофагия), крахмал (амилофагия) или лед (пагофагия). Эти симптомы быстро исчезают после приема препаратов железа. При дефиците железа могут появиться симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. При длительном и выраженном дефиците у больного может наступить дисфагия вследствие истончения слизистой оболочки части пищевода, которая расположена ниже перстневидного хряща гортани (симптом Пламмера— Винсона). Чаще у больного выявляют менее специфичные проявления, такие как снижение аппетита, тошнота, отрыжка, запоры, хотя и не установлено, связаны ли они непосредственно с дефицитом железа. У больных с продолжительным дефицитом нередко обнаруживают ахлоргидрию и атрофию слизистой оболочки желудка, женщины обычно страдают меноррагиями. Однако чаще всего атрофия слизистой оболочки желудка и меноррагии служат причиной железодефицитного состояния, а не его следствием.
При физикальном обследовании обращают на себя внимание бледность кожных покровов и слизистых оболочек, тахикардия и «агемические» сердечные шумы, т. е. то же, что и при других формах анемий. При продолжительном дефиците железа ногтевые пластинки становятся сухими, ломкими и исчерченными, иногда они деформируются и их поверхность становится вогнутой (койлоиихия). В углах рта появляются эрозии (ангулярный стоматит), язык болезнен, а его сосочки атрофируются (глоссит). Спленомегалия определяется редко. Негематологические проявления дефицита железа, такие как койлонихия, аигулярный стоматит, глоссит и изменения слизистой оболочки пищевода, в настоящее время определяются редко, вероятно, вследствие того, что дефицит железа стали рано диагностировать и проводить соответствующее лечение.
Лабораторные данные. Для диагностики железодефицитных состояний разной степени прибегают к помощи разнообразных лабораторных методов исследования. У взрослых железодефицитное состояние развивается поэтапно, и для каждого этапа характерны определенные изменения лабораторных данных. В самом начале уменьшаются запасы железа, что, однако, не сопровождается уменьшением количества железа, предназначенного для эритропоэза. В аспирате костного мозга, окрашенном Prussian blue, выявляют заметное уменьшение или даже отсутствие запасов железа в макрофагах на фоне снижения уровня сывороточного фер-ритина. На следующем этапе -развивается железодефицитный эритро-п о э з со снижением захвата железа эритроидными клетками, но без развития анемии. При этом вначале повышается железосвязывающая способность сыворотки, а затем снижается уровень сывороточного железа, в результате чего заметно уменьшается фракционное насыщение трансферрина. Эритроциты крови становятся микроцитарными и гипохромными, в них увеличивается содержание свободного протопорфирина. Протопорфирин IX в эритроцитах накапливается, поскольку для его полного превращения в гем гедостает железа (см. рис. 283-3). Флуориметрическое определение свободного протопорфирина в эритроцитах представляет собой наиболее доступный и недорогой метод выявления железодефицитных состояний при обследованиях больших групп населения, например школьников. Заключительным этапом железодефицитного состояния является железо-дефицитная анемия.
При развившейся железодефицитной анемии эритроциты становятся все более гипохромными и микроцитарными. Нередко в них определяется очень тонкий слой цитоплазмы в виде кольца. В крови можно также видеть их обломки и причудливой формы пойкилоциты. Период жизии в крови этих деформированных эритроцитов укорочен. Относительное число ретикулоцитов обычно остается в пределах нормы, но после острой кровопотери может временно увеличиваться. Число лейкоцитов и тромбоцитов соответствует норме, но иногда может увеличиться число последних. В костном мозге происходит умеренная гиперплазия эритроид-ного ростка. Многие поздние эритробласты отличаются скудностью цитоплазмы.
Дифференциальная диагностика. При диагностике у больного с гипохромной микроцитарной анемией следует иметь в виду прежде всего железодефицитное состояние, талассемию, сидеробластную анемию и анемию вследствие хронических воспалений. В дифференциальной диагностике помощь оказывают некоторые лабораторные методы исследования (табл. 284-1). Железодефицитные состояния легкой и средней степени могут быть легко спутаны с р-талассемией либо с двумя делеционными формами а-талассемии (а — /а— или — —/аа). При этих формах талассемии более выражен микроцитоз, нежели гипохромия, соответственно среднее количество гемоглобина в одном эритроците обычно находится в пределах нормы. Распределение эритроцитов по размеру более однородно, чем при железо-дефицитной анемии. Для талассемии в большей степени, нежели для железодефицитных состояний, характерны клетки-мишени и базофильные включения. Концентрация гемоглобина Аг увеличена при признаке р-талассемии и уменьшена при дефиците железа и а-талассемии. Признак (J-талассемии может быть замаскирован при нормальном уровне гемоглобина Аг у больного с дефицитом железа. При талассемиях уровень сывороточного железа находится в пределах нормы или
несколько повышен, а при железодефицитных состояниях и анемиях, обусловленных хроническими болезнями, снижен. Однако, как можно видеть на рис. 284-2, в последних случаях снижается и уровень трансферрина. Лабораторные тесты, перечисленные в табл. 284-1, не всегда позволяют выявить больного с дефицитом железа и хроническим воспалительным процессом, например ревматоидным артритом. В этих случаях диагностическое значение имеет низкий уровень сывороточного ферритина или отсутствие запасов железа в аспирате костного мозга. Для решения вопроса может потребоваться проведение пробного курса лечения препаратами железа. Диагноз сидеробластной анемии основывается на выявлении в костном мозге сидеробластов кольцевидной формы. У этих больных в крови нередко (даже при нормальных показателях эритроцитарных индексов) обнаруживают популяцию гипохромных микроцитарных эритроцитов.
Лечение. При железодефицитной анемии препараты железа очень эффективны. Однако не менее важно выявить и по возможности устранить причину развития дефицита железа. Если у больных в анамнезе отсутствуют указания на меноррагии или наружные кровотечения, как то носовые или геморрой, у них необходимо тщательно обследовать состояние желудочно-кишечного тракта рентгенологическими и эндоскопическими методами.
Из многочисленных препаратов железа наиболее простыми и эффективными у большинства больных служат препараты сернокислого железа для приема внутрь. Добавление к этим препаратам некоторых металлов (медь, молибден), витаминов или прием пролонгированных форм препаратов железа приводит лишь к их удорожанию и мало способствует повышению эффективности. У беременных поливитаминные препараты, карбонат кальция и окись магния могут значительно влиять на абсорбцию железа. В большинстве случаев бывает эффективным сульфат железа по 300 мг (60 мг элементарного железа) три раза в день. Абсорбция железа несколько увеличивается, если больной принимает препарат в промежутках между едой. Напротив, неприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта менее выражены, если больной принимает препарат железа во время еды. Некоторые больные легче переносят лечение, если начинают его с приема только одной таблетки в день, постепенно увеличивая дозу в течение нескольких дней. В первые три недели лечения абсорбируется около 15 \% принятого железа, затем его абсорбция снижается, достигая в среднем 5 \%. Для пополнения запасов железа в организме в большинстве случаев требуется лечение по крайней мере в течение 6 мес.
В целом результаты лечения бывают вполне удовлетворительными. Максимальный уровень ретикулоцитов наблюдают обычно на 10-й день, что сопровождается постоянным увеличением количества гемоглобина и коррекцией эритроци-тарных индексов.
К причинам неэффективного лечения относятся: 1) ошибочный диагноз; 2) игнорирование больным приема назначенных препаратов; 3) превышение кровопотери по отношению к накоплению гемоглобина; 4) подавление эритропоэза в результате инфекций, воспалительных или опухолевых процессов; 5) недостаточная абсорбция железа.
Парентеральное введение препаратов железа требуется в редких случаях. При недостаточной абсорбции железа, например у больных после гастрэктомии или при болезни проксимального отдела тонкого кишечника, особенно при целиакальной спру, внутримышечно можно ввести железодекстрановый комплекс. Первоначальная доза должна быть ограничена 50 мг из-за возможного развития тяжелых побочных реакций. При последующих инъекциях доза может быть увеличена до 1,5—2,0 г. При непереносимости препарата, введенного внутримышечно, его следует назначить внутривенно, хотя при этом вероятность побочных реакций увеличивается. Железодекстрановый раствор можно вводить путем прямой инфузии или же его предварительно разводят примерно в 20 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно. Вначале вводят одну—две капли раствора, а затем при отсутствии каких-либо реакций в течение последующих 5 мин вводят 500 мг его. При внутривенном введении железодекстранового комплекса общая замещающая доза железа может быть получена больным одномоментно. Общее необходимое количество железа для парентерального введения основывается на расчете дефицита эритроцитной массы с добавлением 1000 мг для пополнения депо. Переливание крови требуется редко, если у больного отсутствуют признаки сердечно-сосудистой патологии в том числе застойной сердечной недостаточности, коронарной или церебральной ишемии.
Железонасыщенные анемии
Зависимость от гемотрансфузий у больных с врожденными или приобретенными анемиями приводит к развитию у них статуса генерализованной перегрузки железом. В одной дозе крови содержится примерно 200—500 мг железа. Таким образом, можно предполагать, что у больных с нарушениями костномозгового эритропоэза, которым ежемесячно требуется перелить примерно 4 дозы крови, в течение 2 лет накапливается не менее 20 г элементарного железа. Такого количества его вполне достаточно для развития клинических симптомов идиопатического гемохроматоза. Гиперабсорбция алиментарного железа при идиоматическом гемо-хроматозе (см. гл. 310), когда железо распределяется преимущественно в клетках паренхимы, приводит к более раннему появлению клинических признаков повреждения внутренних органов, чем при насыщении железом в результате трансфузий, при котором избыток железа депонируется прежде всего в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы. Однако у большинства больных, получивших более 100 доз крови, развивается клиническая симптоматика, напоминающая таковую при идиопа-тическом гемохроматозе. К наиболее частым проявлениям перегрузки железом относятся гиперпигментация кожных покровов, нарушение функций печени и ее цирроз, сахарный диабет, недостаточность передней доли гипофиза, проявляющаяся гипогонадизмом, недостаточность надпочечников или гипотиреоз, а также кардио-миопатия, проявляющаяся застойной сердечной недостаточностью, аритмиями или нарушениями проводимости.
При анемии, развивающейся в результате неэффективного эритропоэза, транс-фузионная железонасыщенность сопровождается чрезмерной абсорбцией железа в кишечнике. Важность этого фактора в патогенезе болезни подтверждается развитием гемохроматоза у больных с сидеробластной анемией или промежуточной талассемией даже в том случае, если им не переливали кровь. Механизмы, обеспечивающие неадекватную абсорбцию алиментарного железа при неэффективном эритропоэзе, еще не изучены, однако она может снизиться при коррекции анеми-
Таблица 284-2. Сидеробластные анемии
Врожденные или наследственные сидеробластные анемии
Приобретенные сидеробластные анемии
а. Развивающиеся под влиянием лекарственных препаратов или токсичных
веществ (например, алкоголь, свинец, изониазид, хлорамфеникол)
б. Развивающиеся при неопластических и воспалительных процессах (рак, лей-
козы, миелопролиферативные болезни, болезнь Ходжкина, другие лимфомы,
миелома, ревматоидный артрит)
в. Идиопатическая рефрактерная сидеробластная анемия
ческого статуса и подавлении эритропоэза путем трансфузий. Талассемия обсуждается в гл. 288.
Сидеробластная анемия. Этот вид анемии включает в себя целую группу заболеваний разнообразной этиологии (табл. 284-2), отличительной чертой которых служит появление кольцевидных сидеробластов в популяции ядерных эритроцитов костного мозга. Эти клетки представляют собой нормобласты, митохондрии которых содержат скопления железа. Для клеток характерны гранулы, положительно окрашивающиеся в реакции Перлса и локализующиеся перинуклеарно в виде замкнутого или незамкнутого кольца. Эти гранулы образованы нагруженными железом митохондриями. Сидеробластная анемия сопровождается рядом метаболических аномалий, в том числе дефектами одной или более ферментной ступеней в синтезе гема. Поскольку начальные и конечные этапы синтеза порфиринов гема происходят в митохондриях, весьма трудно определить, являются дефекты причиной или следствием перенасыщения митохондрий железом. Кроме кольцевидных сидеробластов в костном мозге, при сидеробластных анемиях отмечают и другие аномалии, например, появление в мазке из периферической крови популяции микроцитарных и гипохромиых эритроцитов при нарушении синтеза гема, эрит-роидную гиперплазию костного мозга при неэффективном эритропоэзе, повышение уровня эритроцитарных порфиринов, значительное повышение уровня сывороточного железа и увеличение показателей насыщения трансферрина, часто сопровождаемые признаками генерализованной перегрузки железом.
Сидеробластная анемия наследуется либо сцепленно с Х-хромосомой, либо но аутосомно-рецессивному типу. Эффект при этом нередко оказывает пиридоксин. Тяжелая форма анемии может быть впервые выявлена у молодого человека, хотя практически определяется в любом, возрасте, даже у кровных родственников. Большие дозы витамина В,, у больных с врожденной пиридоксинзависимой формой сидеробластиой анемии позволяют частично корригировать состояние больного. Генетическими факторами бывают либо непосредственное снижение активности 6-аминолевулинатсинтетазы (фермент первого этапа синтеза порфиринов), либо опосредованное снижение ее активности за счет нарушений метаболизма ее эссенциального кофактора пиридоксаль-5'-фосфата.
В развитии обратимой сидеробластиой анемии определенную роль могут играть лекарственные препараты и токсические вещества. В этом случае выздоровление наступает после отмены лекарственного препарата или прекращения контакта с токсическим веществом. Подобное действие, в частности, оказывают изониазид и алкоголь, которые нарушают процессы метаболизма пиридоксина, а также свинец, нарушающий процессы синтеза гема. Сидеробластную анемию обнаруживают у 30 \% госпитализированных больных алкоголизмом, у которых кольцевидные сидеробласты исчезают из костного мозга уже в течение нескольких дней после прекращения приема алкоголя. Подобные изменения костного мозга у этой категории больных определяются на фоне недостаточности питания и дефицита фола-тов. Вторичная сидеробластная анемия иногда сочетается с разнообразными воспалительными процессами, новообразованиями и состоянием предлейкоза. В клинической картине при этом доминируют признаки основного заболевания.
Сидеробластная анемия часто представляет собой форму рефрактерной анемии у престарелых больных, у которых не удается выявить каких-либо других сопутствующих заболеваний, влияния лекарственных препаратов или токсичных веществ. У большинства из них болезнь приобретает затяжной характер, а смерть может быть обусловлена не гематологическим процессом. Однако состояние ряда больных становится полностью зависимым от трансфузий крови, в результате чего у них развиваются осложнения в виде перегрузки железом. Эта зависимость может свидетельствовать о статусе предлейкоза, который часто ассоциируется с хромосомными аномалиями и примерно в 10 \% случаев трансформируется в острый нелимфоидный лейкоз.
Лечение. В случаях вторичной сидеробластной анемии эффект обычно наступает после отмены лекарственного средства, вызвавшего ее развитие, прекращения контакта больного с токсичным веществом или успешного лечения основного заболевания. При приобретенной идиопатической сидеробластной анемии пиридоксин редко бывает эффективным, однако следует провести пробное лечение этим витамином в дозе 200 мг ежедневно в течение 2—3 мес. В некоторых случаях эффект оказывают андрогены, принимаемые по той же схеме, что и при апластических анемиях. При идиопатической рефрактерной сидеробластной анемии проводят поддерживающее лечение. Многим больным при этом требуются частые гемотранс-фузии и одновременно проведение мероприятий, способствующих уменьшению количества в организме железа, переизбыток которого наступает в результате переливания крови.
В то время как флеботомия при гемохроматозе наиболее эффективна, у больных с сидеробластной анемией, которым флеботомия противопоказана, удаление избытка железа может быть достигнуто только с помощью железосвязывающих препаратов. В настоящее время клинически эффективным железосвязывающим препаратом служит дефероксамин. Связанное с ним железо выводится преимущественно с мочой и в меньшей степени с калом. Препарат вводят парентерально, длительно, поскольку он с трудом всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и, кроме того, имеет короткий период полураспада. В амбулаторных условиях дефероксамин можно вводить подкожно с помощью портативного иасоса. Обычно в сутки при этом инфузируют 1,5—2,5 г в течение 16 — 24 ч, однако в каждом конкретном случае следует подбирать наиболее оптимальный режим введения препарата. Побочные реакции развиваются редко. При длительном лечении у больного может образоваться катаракта, поэтому необходимо периодически осматривать глазное яблоко при помощи щелевой лампы. Локальную эритему и некоторый дискомфорт при подкожном введении препарата предупреждают, добавляя к раствору дефероксамина гидрокортизон. Реакции гиперчувствительности практически не встречаются.
Связывающий эффект дефероксамина заметно усиливается при одновременном приеме аскорбиновой кислоты, что обусловлено, вероятно, высвобождением внутриклеточного железа, которое становится доступным для связывания. В то же время увеличенное количество несвязанного железа оказывает повреждающее действие на клетки в результате увеличения количества свободных кислородных радикалов. Клинически это проявляется повышенной возбудимостью сердца или застойной сердечной недостаточностью. Таким образом, прием аскорбиновой кислоты может оказаться опасным для больного с перегрузкой железа.
Для профилактики состояния железонасыщенности у больных, зависимых от трансфузий крови, перспективным служит переливание им предварительно выделенных из донорской крови юных эритроцитов (неоциты), что позволяет увеличить время между гемотрансфузиями, но соответствующие методы подобного лечения взрослых больных не разработаны.
Список литературы
Boihwell Т. Н et al: Iron Metabolism in Man. Oxford, Blackweli Scientific, 1979. Boilomley SS: Sideroblastic anaemia. Clin Haematol 11:389, 1982. Cook J. D: Clinical evaluation of iron deficiency. Semin Hematol 19:6, 1982. Crosby W. //.: Curreni concepis in nutriiion: Who needs iron? N Engl J Med 297:543, 1977.
Dallman P. R. Manifestations of iron deficiency. Semin Hematol 19:19, 1982. Finch C. A.. Huebers H: Perspectives in iron metabolism. N Engl J Med 360:1520, 1982. Huebers H. A. Finch C. A. Transferrin: Physiologic behavior and clinical implications. Blood 64:763, 1984.
Lanzkowsky P.: Problems in diagnosis of iron deficiency anemia. Pediair Ann 14:618, 622, 627, 1985.
Schдfer A. /.: Iron overload, in Current Hematology. New York, Wiley, 1981 vol 1, chap 5.
Schwartz S. et al.: Chromosome abnormalities in acquired idiopathic sideroblastic anemia with subsequent leukemic transformation. Cancer Genet Cytogenet 19:291, 1986.
Worwood M.: Iron and hemochromatosis. J. Inherited Metab Dis 6 (Suppl 1):63, 1983.
